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概括
结核性脑膜炎（TBM）是神经内科最严重、致死率最高的疾病之一，其早期诊断和治疗仍面临严峻挑战。脑脊液抗酸染色和结核分枝杆菌培养是诊断TBM的“金标准”，但敏感性较差。随着宏基因组二代测序技术的应用，TBM的早期诊断取得了重大进展。TBM的最佳治疗方案仍需进一步探讨和研究。本文就TBM的发病机制、病理、临床表现、诊断及治疗进展进行综述，以期为临床实践提供指导。
结核性脑膜炎 (TBM) 是由结核分枝杆菌 (MTB) 侵入蛛网膜下腔引起的软脑膜和蛛网膜的弥漫性非化脓性炎症性疾病。它也可能侵入脑实质和脑血管。TBM 是最严重的 MTB 感染形式[1]，约占所有结核病病例的 1% 至 5% [2]。大约 5% 至 15% 的肺外结核患者会发展为中枢神经系统结核病，其中 TBM 约占神经系统结核病的 70% [3]。该病的高危人群主要包括 5 岁以下儿童、HIV 合并感染者和免疫功能低下人群[2]。TBM 仍然是世界上最严重的致命疾病之一。 尽管进行了积极的抗结核治疗，但其死亡率仍然很高（成人高达 50%，儿童高达 20%）[2, 4, 5]。
1. 病因和病理
TBM的发病机制尚有争议。一般认为，结核分枝杆菌经呼吸道传播，随血流播散至全身各器官，如脑膜、邻近组织等，并激活细胞免疫反应，病原体被活化的巨噬细胞清除，形成结核结节，并可处于潜伏期数年[6,7]。当机体免疫力降低时，结核结节中心形成干酪性坏死，病原体迅速繁殖，导致结核结节破裂，释放结核分枝杆菌进入蛛网膜下腔，导致TBM[8,9]。TBM多数为血行播散所致，部分TBM也可由颅骨、脊柱、乳突等邻近组织结核病灶直接侵入颅骨或椎管所致[10]。
TBM的病理改变包括脑膜、脑血管及脑实质受累，首先在蛛网膜下腔产生一层厚的结核性渗出物(主要由单核细胞、淋巴细胞及纤维蛋白组成)，以脑底、脑干周围及脑沟、脑裂内多见。结核性渗出物侵入脑血管可导致血管壁水肿、动静脉内膜炎，进而引起脑血栓、脑梗死、脑软化等，以大脑中动脉受累多见[6]。 结核性渗出物造成蛛网膜下腔粘连、闭塞，或使第四脑室中孔、侧孔闭塞，导致脑脊液循环通路受阻，出现脑室扩大、脑积水[11]。此外，炎性渗出物还可造成面神经、展神经、后脑神经等粘连。炎性渗出物侵入脑实质时，可形成大小不等的干酪性结节。干酪性坏死组织周围可见散在的朗格汉斯巨细胞、上皮细胞、淋巴细胞、少量浆细胞及成纤维细胞。
2.临床表现
结核性脑膜炎可发生于任何年龄，但以青年人多见。该病起病隐匿，常呈慢性，但也可呈急性或亚急性。部分患者无明确结核病接触史。临床症状轻重不一，如下所述。
1.结核病中毒症状
前驱期以低热、盗汗、食欲不振、全身乏力、精神抑郁为主要表现[9]，当合并身体其他部位结核时可出现相应症状，如肺结核可出现咳嗽、咳痰，还可伴有电解质紊乱，尤其是低钠血症[3,12]。
2.脑膜刺激征
当脑膜受累时，可出现不同程度的头痛、颈部僵硬、Kernig征及Brudzinski征。
3.颅内压升高
超过半数患者有头痛，头痛程度不一，颅内高压的典型症状有剧烈头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿等，严重者可出现脑疝，表现为瞳孔大小不等、呼吸节律改变、血压升高、意识障碍等。
4.脑实质损伤
若早期未得到及时治疗，随着病情进展，患者可出现精神抑郁、情感淡漠、谵妄、妄想等脑损害症状，10%～15%患者出现轻度偏瘫、视乳头水肿、癫痫发作等[3]，严重者可出现去大脑强直或去皮质状态。
5.脑神经损伤
颅底炎症渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高可导致脑神经损伤。约四分之一的患者出现脑神经麻痹，其中最常受影响的是展神经，其次是动眼神经、滑车神经、面神经和前庭耳蜗神经 [3]。
6.脊髓损伤
脑膜、脊神经根及脊髓受累，可引起损伤平面以下的根性疼痛、感觉及运动障碍；马尾神经损伤患者可出现尿潴留、尿失禁、便秘、大便失禁等症状。
7. 老年人TBM的特点
老年患者头痛、呕吐症状较轻，颅压增高及脑脊液异常不明显，但合并脑积水、脑梗死等较为多见［13］。
3.辅助检查
1.血液学检查
血常规多正常，部分患者可出现血沉增快，抗利尿激素分泌异常综合征、脑性盐耗综合征患者可出现低钠血症、低氯血症[12,14]。
2.脑脊液检查
1.压力：脑脊液检查是TBM的主要实验室指标，患者脑脊液压力升高通常在200～400 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）或以上。对于颅内压正常或降低的患者，需考虑是否存在中脑导水管和（或）四脑室中、侧孔的脑脊液循环障碍［15］。
2.常规检查：脑脊液外观多为无色透明或微黄色，部分标本静置后可形成薄膜。脑脊液细胞学检查可见脑脊液细胞数中度增多，多为（50～500）×106/L，早期以中性粒细胞为主，继而出现淋巴细胞、单核细胞、浆细胞及中性粒细胞的混合细胞反应，1～2周后以淋巴细胞为主[15，16]。脑脊液生化可见葡萄糖和氯化物含量降低，氯化物降低较其他类型脑膜炎更为显著。脑脊液葡萄糖与血糖比值常小于0.5。脑脊液蛋白含量中度增高，常为1～2g/L。
3.病原学检测：脑脊液抗酸染色阳性、结核分枝杆菌培养阳性是诊断TBM的“金标准”[17,18]。但脑脊液抗酸染色阳性率低，且脑脊液结核分枝杆菌培养费时费力，需数周时间，不适用于早期诊断[2]。鉴于结核分枝杆菌胞内寄生的特点，我国学者采用去垢剂聚乙二醇辛基苯基醚预处理增加细胞膜通透性，并应用改良的抗酸染色法，显著提高了脑脊液结核分枝杆菌的检测效率，其敏感性和特异性分别为82.5%和85.0%[19,20]。
4.分子诊断技术：聚合酶链式反应（PCR）作为核酸扩增技术最常用的方法之一，在结核分枝杆菌核酸检测中得到广泛应用。GeneXpert分子诊断系统具有操作简便、快速、准确等优点，可同时检测结核分枝杆菌和利福平耐药性，但阴性结果仍不能排除结核分枝杆菌，其检测灵敏度仍需大量研究进一步证实[21]。近年来，宏基因组新一代测序（mNGS）技术可以非靶向性地检测临床标本中的病原体核酸，已逐渐应用于结核分枝杆菌的早期诊断[22，23，24]。但由于结核分枝杆菌的生长和结构特点，其核酸提取较为困难，即使特异性序列数量较少，也应考虑其致病性[23]。目前，脑脊液mNGS已成为中枢神经系统感染病原体鉴别的重要实用技术之一。
5.免疫学检查：结核菌素试验特异性和敏感性较低，仅作为临床诊断的参考。抗结核杆菌抗体IgM在发病早期水平较高，而IgG的增高则主要出现在中晚期，且IgG的增高可持续较长时间。一般认为急性TBM患者脑脊液IgM水平增高，此后IgG水平升高4倍以上才有临床诊断价值[15]。干扰素-γ释放试验主要用于诊断潜伏性结核感染和预测发病，其中以结核感染T细胞检测试剂盒应用最为广泛。动态监测脑脊液中干扰素-γ含量的变化，有助于监测和评估TBM患者病情。
3.影像学检查
胸部X光或胸部CT检查可提示活动性或陈旧性结核感染的证据。颅底增强CT和MRI可显示基底池、侧裂及脑干周围脑膜内不规则条带、结节影[9]，脑实质内可见散在的粟粒状等密度或稍高密度结节影。脑内结核瘤增强扫描可显示圆形、靶形或不规则形肿块影，早期可见脑室缩窄等脑水肿征象，晚期可见脑室普遍扩大等脑积水征象。头颅MRI DWI可显示与脑梗死相关的影像学改变[9]。颅骨CTA和MRA可显示颈内动脉远端及大脑前、中动脉近端血管狭窄。 见图 1。
图1 结核性脑膜炎患者影像学表现（此图为原图）。A：T1WI增强序列显示左侧基底节区炎性病变（箭头）；B：T1WI增强序列显示左侧颞叶软脑膜增厚（箭头）；C：弥散加权成像提示左侧颞叶急性脑梗死（箭头）；D：头部CT血管造影显示双侧大脑前动脉血管炎（箭头）；E：液体衰减反转恢复序列显示脑实质水肿、脑积水（箭头）；F：T2WI显示胸段脊髓异常高信号（箭头）
图1结核性脑膜炎的影像学表现（图片为原图）。A：T1WI增强像示左侧基底节炎性病变（箭头）。B：T1WI增强像示左侧颞叶软脑膜增厚（箭头）。C：弥散加权成像示左侧颞叶急性脑梗死（箭头）。D：脑CT血管造影示双侧大脑前动脉血管炎（箭头）。E：液体衰减反转恢复像示脑实质水肿及脑积水（箭头）。F：T2WI示胸段脊髓异常高信号（箭头）
4.诊断
1.诊断依据
1.病史：患者有结核病史或接触史。
2.典型临床表现和体征：包括头痛、低热、呕吐、脑膜刺激征等。
3.脑脊液检查：白细胞计数中度增高，蛋白质增高，葡萄糖、氯化物降低等。
4.微生物检查：脑脊液抗酸染色、结核分枝杆菌培养及核酸检测可帮助明确诊断。
5.影像学检查：胸部X线、胸部CT、头部CT、头部MRI有助于诊断。
2. 临床诊断评分及分类标准
目前国际上诊断标准仍参考2010年国际专家共识[17]，TBM诊断建议详见表1、表2。
5. 鉴别诊断
1.细菌性脑膜炎（BM）
急性BM起病急，伴有高热、寒战，脑脊液外观呈混浊或米粒样，脑脊液白细胞计数可达（500～1000）×106/L以上，以中性粒细胞为主，血糖水平较TBM明显降低［25］，头部增强MRI扫描可有助于二者鉴别。
2.病毒性脑膜炎（VM）
VM通常起病急性，常有呼吸道或胃肠道感染史，一般为良性、自限性病程，无脑神经受累、脑积水等表现。［26］头颅CT或MRI检查常无异常；脑脊液压力正常或稍增高，细胞学检查可见淋巴细胞增多，蛋白含量正常或稍增高，葡萄糖、氯化物正常。
3.隐球菌性脑膜炎（CM）
CM患者常有慢性消耗性疾病或系统性免疫缺陷病史，病程呈慢性，临床表现多为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征，约50%有发热，以剧烈头痛、视力下降为多见，以视神经受累为多见。[27]脑脊液压力较TBM高，脑脊液性状与TBM相似。[28,29]用墨汁染色、Meig-Gie染色或Alcian蓝染色法在脑脊液中检测隐球菌即可明确诊断。[30,31,32]
4.脑膜癌病
脑膜癌病多见于中老年人，起病呈慢性，主要表现为进行性颅内高压、视乳头水肿、视力障碍，可见原发肿瘤病变或病史，脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞可确诊脑膜癌病［32］。
此外，TBM需与脑脓肿、脑寄生虫病、淋巴瘤等中枢神经系统感染性疾病相鉴别。
6.治疗
TBM治疗原则为早期用药、合理选药、联合治疗及全身治疗。只要患者的临床症状、体征及辅助检查高度怀疑本病，即使抗酸染色阴性，也应立即开始实验性抗结核治疗。
1.抗结核治疗
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、莫西沙星是目前治疗TBM最有效的药物（表3）。抗结核治疗包括初始四联“强化”治疗（2-3个月）和后续双联“维持”治疗（异烟肼和利福平并用再维持7-9个月）[18,33]。连续两个月的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是强化治疗的基础。经典四联疗法还需要加入链霉素（由于可对第八脑神经造成不可逆的损害，目前不是首选治疗方案）或乙胺丁醇，两者均构成四联抗结核治疗方案。 对于常规抗结核药物治疗效果不佳的患者，可以考虑增加异烟肼和利福平的剂量，或与喹诺酮类药物联用[5,18]。
1.异烟肼：异烟肼可抑制结核分枝杆菌DNA合成，破坏菌内酶活性，干扰菌酸合成，对细胞内外结核分枝杆菌均有杀灭作用，且易透过血脑屏障[34]。主要不良反应为周围神经炎、肝功能损害，偶见癫痫发作。异烟肼治疗期间应定期监测肝功能。
2.利福平：利福平与细菌RNA酶结合，干扰mRNA和蛋白质的合成，抑制细菌生长繁殖，导致细菌死亡，对细胞内外的MTB均有杀灭作用。利福平不能穿透正常脑膜，仅部分穿透炎性脑膜（5%~25%）。研究结果表明，TBM患者在前2周静脉注射大剂量利福平（600mg，13mg/kg），可提高脑脊液中药物浓度，明显降低患者死亡率[35]。主要不良反应包括肝毒性和过敏反应。用药期间应定期监测肝功能。
3.吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在酸性环境下对胞内结核分枝杆菌有杀灭作用，尤其对半休眠菌作用显著，对胞外菌无效。吡嗪酰胺易透过血脑屏障（95%～100%），可显著缩短结核分枝杆菌的治疗时间［36，37］。主要不良反应有肝功能损害、血尿酸升高、关节痛、关节肿胀、活动受限等。痛风患者不宜使用此药。
4.乙胺丁醇：乙胺丁醇通过抑制细菌RNA合成，抑制结核分枝杆菌生长。脑膜炎患者脑脊液中乙胺丁醇浓度可达同期血药浓度的10%～50%[38]。主要不良反应包括视神经损害、周围神经炎、过敏反应等。
5.链霉素：属氨基糖苷类抗生素，仅在吞噬细胞外杀灭结核分枝杆菌，为半有效杀菌剂。链霉素可穿透部分炎性脑膜，是早期治疗结核分枝杆菌的重要药物之一。其不良反应主要为耳毒性和肾毒性，近年来其应用逐渐减少。
6.喹诺酮类药物：目前氟喹诺酮类药物是二线抗结核药物研究的热点，包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、加替沙星等。左氧氟沙星透过血脑屏障的能力最强，环丙沙星透过血脑屏障的能力最弱。研究表明，大剂量莫西沙星（800mg/d）给药时，脑脊液药物浓度好，毒性低。在强化治疗期间加用莫西沙星可明显改善患者预后[35,39]。
7.利奈唑胺：利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，可抑制细菌蛋白质的合成，脑脊液渗透率高，可作为抗结核治疗的潜在药物选择[40]。文献报道，在重症TBM及小儿TBM治疗方案中加入利奈唑胺可降低患者病死率[41,42,43]。
糖皮质激素
对于颅内压增高、意识障碍、局灶性神经体征、交通性脑积水、蛛网膜下腔阻塞、结核瘤引起的脑水肿等危重患者，糖皮质激素可以缓解中毒症状、抑制炎症反应、减轻脑水肿。对于重症TBM，短期激素治疗可以降低患者病死率。[44]通常，危重成人(>14岁)地塞米松起始剂量为0.4mg·kg-1·d-1，1周后逐渐减量，疗程为1～2个月； 儿童每次1.5mg（-1·d-1，通常小于45mg），1个月后逐渐减量，疗程为2～3个月。对激素治疗后症状改善不明显患者，亦可用沙利度胺、抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体英夫利昔单抗等药物作为添加治疗。[45]
3. 鞘内注射
对于合并椎管梗阻、脑脊液蛋白明显增高、肝功能异常导致部分抗结核药物停用、复发或耐药的患者，可在全身药物治疗的同时酌情辅以鞘内注射以提高疗效，异烟肼50mg、地塞米松5-10mg、α-糜蛋白酶4000U、透明质酸酶1500U，每2-3天1次，注射要缓慢。脑脊液压力高患者慎用。
4.对症支持治疗
1.颅内压增高：可用20%甘露醇、甘油果糖等渗透性利尿剂，并及时补充丢失的液体、电解质。
2.交通性脑积水：可口服乙酰唑胺或醋甲唑胺治疗。对治疗无效的严重患者可考虑神经外科行脑室分流、引流及腰大池引流术。
3.脑梗塞：出现脑梗塞的患者可以给予口服阿司匹林治疗。
4.其他：保持呼吸道通畅；给予营养支持，维持水、电解质平衡；对高热患者给予物理降温、抗惊厥措施；加强护理，预防褥疮等并发症。
七预后
本病预后与患者的年龄、病情严重程度、治疗是否及时等有关。患者发病时昏迷是预后不良的重要指标。经治疗后，患者临床症状、体征完全消失，脑脊液白细胞计数、蛋白质、葡萄糖及氯化物水平恢复正常，提示预后良好。
8. 结论
随着脑脊液二代测序等检测技术的不断发展和脑脊液标本核酸提取工艺的进一步优化，TBM的诊断效率和准确性将进一步提高。TBM的最佳药物治疗及常见并发症的治疗仍存在争议，需要大规模、多中心、高质量的临床试验提供循证医学证据。
多项选择题（第二类学分获取方法见文末二维码）
1. 下列哪项关于结核性脑膜炎的表述是不正确的？
A.发病缓慢，病程长
B.结核中毒症状，发病后1～2周出现神经系统受累症状
C. 常累及脑膜、脑血管及脑实质
D.脑脊液压力增高，呈化脓性改变
2. 结核性脑膜炎在身体哪个部位很少见到炎性渗出物？
A. 脑裂和脑沟
B. 脑室内
C. 大脑底部
D. 脑干周围
3. 下列哪项是诊断结核性脑膜炎的第一个检查？
结核抗体检测
结核菌素试验
C.头部CT
D.腰椎穿刺
4. 下列哪项不是结核性脑膜炎的头颅MRI表现？
A. 脑积水的早期症状，如脑室扩大
B.脑膜呈不规则条带状及结节状
C.脑动脉炎
D、急性脑梗塞
5.下列关于结核性脑膜炎脑脊液特点的描述哪些是错误的？
A.脑脊液呈无色、透明或微黄色
B.脑脊液中葡萄糖和氯化物水平降低，蛋白质升高
C.发病早期脑脊液白细胞增多，以淋巴细胞为主
D.脑脊液葡萄糖与血糖之比通常小于0.5
参考
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